A Magyar Izomdisztrófia Társaság hivatalos honlapja.
Izomdisztrófiák kezelésére szolgáló terápiák III. FSHD, MMD
Annals of Neurology Leung, D. G. and Wagner, K. R. (2013), Therapeutic advances in muscular dystrophy. Ann Neurol., 74: 404–411. doi: 10.1002/ana.23989
Utoljára frissítve: 2014. június 26.

FSHD

A DUX4 gén, mint a betegség mediátorának felfedezése új lehetőségeket nyitott a terápiás megközelítések felé. A DUX4 egy olyan átíródási faktort kódol, amely valószínűleg a myogenikus differenciálódás folyamatában játszik szerepet és a felnőtt izomban történtő kifejeződésének blokkolása egy lehetséges utat kínál  a gyógyító terápiák felé.

 A DNS metiláció és kromatin újrastrukturálás FSHD esetében szintén egy lehetséges terápia, melyet más epigenetikai betegségek esetében már vizsgálnak, de az FSHD kezelésében is beválhat.

 Humán klinikai vizsgálatok folynak többféle pharmakológia hatóanyaggal – többek között szelektív androgen receptor modulálókkal, myostatin blokkolókkal és troponin aktivátorokkal . Bár az ezen anyagokkal folytatott terápiák nem a betegséget okozó genetikai mechanizmusokat célozzák meg, bizonyosnak tűnik, hogy elősegítik az izom növekedését és funkciójának javulását.
 
Myotonic Dystrophy (MD)

A DNS és RNS kiterjedés által okozott patológia kifejezetten jól megfelelhet az antiszensz terápiás megközelítésre.  Néhány ilyen módszer, mellyel a patológia visszafordítható: az RNS megkötő fehérjék semlegesítése, az mRNS repeat (ismétlődés) kiterjedésének csökkentése,  a trinucleotid kiterjedésének redukálása. . Ez utóbbi lehetőség különösen érdekes, mivel a DMPK gén CTG ismétlődéseinek száma bizonyos aspektusokban korrelál az 1-es típusú MD súlyosságával .
 A betegség lefolyásánakismert  regulátorai, mint az MBNL1 és a CELF1 is terápiás célpontok  lehetnek. A terápiás megközelítések megválasztásánál igen fontos,
hogy felismerjük, hogy a CNS manifesztációk (végrehajtási diszfunkciók, intellektuális érintettség, alvászavarok) gyakran nagyobb problémát jelentenek, mint maga az izomgyengeség.
Ebben az értelemben fontos, hogy más kutatási irányok,melyek hatással vannak a CNS-re, mint  pl. az SMA vagy ALS, frontotemporális demencia, másodlagos C9 vagy rf72 mutációk, Huntington kór, spinocerebrális ataxia, , szintén hatásosak lehetnek ebben a betegségben is. 
 
Kielégítetlen igények

Mint minden olyan betegségben, amely súlyosan mozgáskorlátozó  és gyógyíthatatlan, mint az izombetegségek esetében is, komoly igény mutatkozik a különféle kezelési opciók iránt. Ahogy az új terápiás opciók megvalósulása előrehalad, a kutatók és a betegcsoportok is szeretnék elősegíteni és siettetni a klinikai kísérleteket..

 E célból szükséges lenne ezen betegségek természetes lefolyásának karakterizálása és specifikusan az izombeteg populáció számára megfelelő mérési eszközök kifejlesztése.

Ilyenek lehetnek a klinikai mérések, a betegek beszámolói, de új képalkotó és biokémiai betegség markerek kifejlesztése is. A betegcsoport megtalálása, megszervezése, rétegződésének kimutatása betegregiszterek felállítása által, valamint a klinikai és genotípusú adatok összegyűjtése mind szükséges lenne ahhoz, hogy a klinikai kísérletekre készen álljanak a kutatók.

A gyógyszerezés kutatása és a sztenderdek felállítása szintén olyan jelentős igény, melynek kielégítése  még nem történt meg . A különböző betegségek kezelési lehetőségének variabilitás nagy ebben a betegcsoportban, és tanulmányok folynak arról, hogy hogyan lehetne jobban megérteni az egyes orvosi beavatkozások rizikóit és hasznosságát (mint pl a különboző kortikoszteroid dózisok ) azért, hogy az igényeknek a kezelési javaslatok jobban megfeleljenek.

Az izomdisztrófiák kezelése nagymértékben nem gyógyszeresen történik, és többféle diszciplinát is átfog. Ennek a betegcsoportnak különösen fontos a fizikai terápia, a mozgásgyakorlatok és más izomstimulációs technikák, melyek az endogen izomnövekedési mechanizmust ingerlik. Ez ugyanakkor egy ellentmondásos kérdés is, mivel a gyakorlatok által elérhető izomnövekedés mellett a túlerőltetést is figyelembe kell venni, amely aztán fokozott  izomleépüléssel is járhat, limitált  regenerációs kapacitás mellett.

Több tanulmány vizsgált már különféle mozgásprogramokat kisebb betegcsoportokkal és ezen programok némelyike biztonságosan végrehajthatónak bizonyult, legalábbis időleges izomfunkció javulás mellett. Mivel azonban a gyakorlatok protokolja nem volt egységesítve, úgyanígy a mérési eszközök se, nincs használható útmutató arra, hogy milyen gyakorlatokat kellene végezni a betegeknek.

Bár igény mutatkozik arra, hogy a különféle mozgásgyakorlatok relativ hasznosságát és lehetséges károkozásukat bemutató útmutatók(orvosi és pénzügyi értelemben is)  kerüljenek kidolgozásra, ezeket igen nehéz tanulmányozni  azokkal a mérőeszközökkel  és metódusokkal, melyek a legmagasabb szintű  bizonyosságot képesek lennének prezentálni (pl. a kettős vak vizsgálatok) Nagyobb találékonysággal kell megtervezni a tanulmányokat és az adatok analízisét, hogy jobban megérthessük, ezek a gyakorlatok hogyan járulnak hozzá az izom egészségéhez és hogyan lehet útmutatókba önteni őket.
 
A kutatások lehetséges új irányai

 

Fontos tudnunk, hogy az izomdisztrófiás betegek optimális kezelése nem egy gyógyszerrel vagy egyféle kezeléssel fog megtörténni, inkább kezelések kombinációiról lesz szó, melyek a különböző patológiás folyamatokra hatnak, vagy szinnergiában együttműködnek ugyanabban a terápiás megközelítési útban. Néhány ilyan kiegészítő megközelítést részletezünk az alábbiakban

Egy újfajta génterápiás kísérlet fontos felfedezése, (AAV vector alkalmazása mini dystrophin hordozására) volt, hogy néhány betegben a dystrophin ellen immunreakciót váltott ki. 6 betegből kettőnél dystropin specifikus T sejt válasz mutatkozott a kezelést megelőzően, az "árapállyal" konzisztens módon, talán a dystrophint kifejező ritka revertáns myofiberek jelenléte miatt. . Más DMD kísérletekben még erről nem számoltak be a kutatók, pl. exon skipping esetében sem. Ugyanakkor, ha ez gyakran előfordul más dystrophin termelődést segítő terápiák során is, akkor annak jelentős hatása lesz nemcsak a gén terápiákra, de más genetikus terápiákra és őssejttranszplantációs  terápiákra is. A hordozó vektrorra vagy a transzgénre adott immunválaszt nem lehet negligálni, hiszen többféle immunmodolátor és immunelnyomó terápia létezik.

Növekvő számban bizonyított már, hogy az őssejt transzplantáció esetében számos tényező a helyi miliőben segítheti, vagy akadályozhatja a sikeres transzplantációt. Az immunválasz modulálása az MPC graft ellen egy segítő környezet kialakítása mellett növeli az őssejt túlélésének esélyeit, migrációját és differenciálódását a transzplantált sejtben. . A fibrózist akadályozó és izomnövekedést segítő  faktorok (mint pl. a myostatin gátlók ésIGF1) kiegészíthetik és segíthetik az MPC transzplantációt.. A 3 dimenziós “állványzat” szintén segítheti az MPC-t abban, hogy  myotubulárissá  differenciálódjon , hatékonyabban, mintha csak egy sejtfélét terjesztenének szét a fibrotikus izomszövetben.

Az izomszövet biogyártása is egy ígéretes előrehaladó folyamat és hatásos lehet izomdisztrófiás betegek számára is.
 
A biztonságos és hatékony pharmakológiai ágensek kutatása mellett, melyek segítik az  éretlen stop codon átolvasást, jobban meg kell érteni a nonszensz medialt hanyatlást is, mivel annak köze van a dystrophin átíródásához. A nonsense medialt  hanyatlás egy, az RNS által felügyelt szisztéma, amely az mRNS degradációját és éretlen stop codonok létrejöttét, abnormálisan csomagolódott mRNS-t és válogatott teljes hosszúságú mRNS átíródást okoz. Ez egy magas szintű konzervált szabályozási funkció,amely az aberráns fehérjék kialakulását gátolja és segíti a stresszre adott sejtszintű választ. A nonszensz medialt hanyatlás gyorsasága  limitálhatja a nonsense readthrough gyógyszerekkel megcélzott transzkriptok elérhetőségét.  Ha így van,akkor ennek a nonszensz medialt hanyatlásnak is elejét kell ahhoz venni, hogy az egyéb stratégiák hatékonyak lehessenek. Bár már vannak olyan in vitro kisérletek, melyekben sikeresen használtak hatóanyagokat a nonszensz medialt hanyatlás ellen, a human kísérletek még nem indultak meg.

Konklúzió

Az izomdisztrófiák kutatása dinamikusan és hatékonyan fejlődik, hiszen már nagy lépéseket tettünk a betegségek mechanizmusának és kiváltó okainak megértésében. Ez megmutatkozik a növekvő számú klinikai kísérletben, valamint az olyan megfigyelési  tanulmányokban is, melyek alapot adhatnak a klinikai kísérletek számára. Még soha nem volt elérhető ilyen nagyszámú pharmakológiai terápiás kísérlet izombetegségek kezelésére. Egy olyan területen, ahol a tradicionáliskezelés a rezignáció és a fatális bizakodás között ingadozott, az új lehetőségek forradalmiak, örömmel fogadottak és optimizmusra adnak okot. 

 

Cimkék:
  Izomdisztrófia (általános)
  Izomdisztrófia - Disztrófia myotonica (MMD)
  Izomdisztrófia - Duchenne (DMD)
  Izomdisztrófia - Facioscapulohumeralis (FSH/FSHD)
 
Várjuk jelentkezését
 
© Magyar Izomdisztrófia Társaság, 2009, minden jog fenntartva.