A Magyar Izomdisztrófia Társaság hivatalos honlapja.
DMD, FSHD, MD - milyen kísérletek folynak (2)
Utoljára frissítve: 2015. január 12.

Milyen kísérletek folynak - 2013 (2)


DMD

Dystrophin termelés serkentése

Több terápiás megközelítés is az endogen dystrophin termelodés serkentését célozza. A legújabb és legígéretesebb ezek közül az exon skipping (szakasz átugrás), amely antisense oligonucleotid (AON) eszközt alkalmaz az alternativ
 exon formáláshoz és visszaállítja a dystrohpin messenger RNS szabad útját. Ennek a technikának az eredményeként egy módosult, de muködoképes dystrophin verzió jön létre, amely egy enyhébb, Becker típusú betegségre jellemzo fenotípust hoz létre. Két kísérleti gyógyszer, az eteplirsen (Sarepta) és a drisapersen (Prosensa)  az 51-es exonra alkalmazott  (kb a DMD betegek 16%-a) tesztelése folyik II/III típusú klinikai kísérletekben. A két kísérleti gyógyszer oligonucleotid kémiája és mellékhatás profiljuk is eltéro, mindkét esetben kimutatható a szert kapó kísérleti alanyok vázizom sejtjeiben a megnövekedett dystrophin szint. Még imponálóbb, hogy az izomfunkció, melyet a 6 perces járásteszt mér, a placebo-t kapó betegekhez képest javulást mutat. Egy  kis molekula  keresés során sikerült a dantrolene-t azonosítani, mint olyan, már kapható, rosszindulatú hyperthermiára szolgáló gyógyszert , amely potenciális exon skipping segítoként muködik.További, egerekkel  és újraprogramozott myotubulárisokkal folytatott kísérletek azt mutatják, hogy az AON-nel együtt alkalmazott dantrolene nagyságrendekkel növeli az exon skipping szintjét és javítja a dystrophin termelést és az izomerot is. A dystrophin kifejezodésének eltéro klinikai szintje, az AON technika potenciális toxicitása és a magas költségek miatt további intézkedések szükségesek vagy az exon skipping elomozdítására, vagy a költségek csökkentésére.
 
A DMD populáció 10-15 %-ában a mutáció un. nonsense, amely éretlen stop codon-okat termel a DMD messenger RNS-ben, következésképpen vagy nincs egyáltalán dystrophin kifejezodés.vagy a protein csonkolt, és gyorsan lebomlik. Aminoglycoside-k, mint a gentamicin, lehetové teszik  ezen stop codon-ok átolvasását, így teljes hosszúságú fehérje jöhet létre.   Bár a 2 hetes kísérlet napi gentamicin adásával nem hozott eredményeket, a 6 hónapos kísérlet heti gentamicin bevitellel már emelkedett dystrophin termelodést jelentett a kísérletben résztvevo, nonsense mutációval rendelkezo  DMD/Becker betegek számára. A toxicitás által bekorlátozott aminoglycoside adag miatt más ágensek keresése is folyik, az ataluren egy olyan kis orális molekula, melyet számos eltéro nonsense mutációs beteggel teszteltek, úgy mint cisztás fibrózisos és DMD betegekkel is. Bár a dystrophin termelodés emelkedése kimutatható volt, kétségessé vált, hogy a a read throuth-t (átolvasás) segíti e.  II-es fázisú klinikai kísérletekben az ataluren biztonságosnak bizonyult és lassította a hanyatlást a 6 perces járás tesztben Jeux de Coiffure alacsony adaggal, magasabb adag azonban nem bizonyult hatásosabbnak. Jelenleg folyik az ataluren III-as fázisú klinikai kísérlete ambuláns DMD betegekkel és várhatóan végleges választ fogunk kapni a hatásosságát illetoen.

A muködoképes dystrophyn gén bejuttatása az izomsejtekbe már régóta terápiás cél, azóta, hogy 1980-as években  eloször leírták a betegség molekuláris alapjait. A klinikai implementáció iránti kezdeti elvárásokat számos kihívás késleltette. Az adeno associated virális (AAV) vector alkalmazásával a kutatóknak sikerült a szív és a vázizomzatban is mini dystrophint (a dystrophin egy módosított formája) létrehozni állatkísérletekben. Bár a I-es fázisú génterápiás kísérlet AAV 2,5 alkalmazásával bztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult a mini dystrophin izomba juttatására, de a dystrophin termelodés limitált maradt. Az elso DMD génterápiás kísérlet óta  számos más vector is kifejlesztésre került, izomspecifikus promoterek, és mini dystrophin konstrukciók. A beviteli eszköz biztonságosságát kell megteremteni mielott a szisztémás génterápiára DMD betegekben sor kerülhet. Újabban magas  nyomású csípo vénába adott saline biztonságosnak és kivitelezhetonek bizonyult Becker betegekben, hozzájárulva a további, virális eszközökkel való klinikai kísérletek megkönnyítéséhez

Izom regeneráció és izompótlás

Mivel a dystrophinophátiát nagyszámú, eltéro mutáció is okozhatja, szükséges olyan terápiás opciókat is vizsgálni, melyek nem mutáció specifikusak, de javítják az izom patológiáját. Az ossejt transzplantáció egy ígéretes opció ebben a kategóriában, amely nemcsak a DMD-s, de más típusú izombetegek számára is lehetoséget jelenthet. A myogenikus precursor sejtek direct bejuttatása  nehézségekbe ütközött, és jelenleg is erofeszítések folynak a sejtek migrációjának, terjeszkedésének, differenciálódásának és túlélésének elosegítésére in vivo kísérletekben . Ér eredetu osejtek (mesoangioblasztok) alkalmazása állatkísérletekben hatékonynak bizonyult, és jelenleg folynak az I-es fázisú human klinikai kísérletek. Olyan pharmakológiai ágensek, melyek segítik az izom növekedését, mint a myostatin inhibitorok, vagy az IGF-1 (insulin szeru növekedési factor) jelenleg is fejlesztés alatt vannak szolo dystrophinopátiák és egyéb krónikus myophatiák kezelésére. Ezek az ágensek hatásosak lehetnek MPC transzplantációval, nemcsak azért, mert stimulálják az MPC proliferációt, hanem a fibrózis redukálásában is.
 
A signaling (jelzo) pálya módosítása

Az egészséges izomsejt és izomfunkció létrehozásához szükséges a dystrophin jelzo pályába való beavatkozás. Egy alapvetoen fontos jelzo protein a neuronal nitric oxide synthase (nNOS). Ennek az enzimnek egy izom specifikus formája a  sarcolemmal nNOSµ  a vér áramlását szabályozza izommozgás közben , a nitric oxide (NO) elosegíti az izom megnyugvását és vasolidációját.Az  NO a vázizom, szívizom és simaizom  összehúzódás funkcióban is szerepet játszik, és modulálja az izomban keletkezo immunválaszt is. Az NO  számára a fo jelzo pálya az oldható guanylyl cyclase (sGC).által termelt cyclic guanosine monophosphate (cGMP) stimulálása . Ez utóbbi direct módon aktiválja a protein kinase G-t és bizonyos ion csatornákat. Ez a pálya az izomsorvadás esetében akadályozott az NO aktivitás csökkenése miatt, A  Phosphodiesterases (PDEs) hydrolizálja a  cGMP és csökkenti a  NO-cGMP signaling tevékenységét. PDE5A inhibitorok( sildenafil)  bevetésével az NO cGMP signaling javítható, a PDE5A csökkentok redukálják a szívmuködésben mutatkozó deficitet,  javítják a vázizom patológiát és funkciót MDX egerekben. AZ  nNOS signaling pálya módosítása nemcsak a DMD, de sok más izombeteg számára is kezelést hozhat, ahol a nNO protein mislokációja kimutatható.Klinikai kísérletek folynak  különbözo Phosphodiesterase blokkolókkal és NO-cGMP,PKG pályát-t moduláló új ágensekkel is.
,
A fibrózis kialakulásának megakadályozása

Az izom degenerációjának  késoi hatása DMD betegekben, hogy az izmok helyét  zsír és fibrotikus szövet  foglalja el. A fibrózis akadályozza az izom regenerálódását és hatástalanná teszi a fenti terápiás technikák alkalmazását is. A fibrózis kialakulásának, ill. visszafordításának egy lehetséges megközelítése a myostatin gátlás, a  transforming növekedési factor ß (TGF-ß) gátlás és a  halofuginone, egy új hatóanyag, amely a  TGF-ß pályán keresztül fejt ki hatást. Többklinikia kísérlet is folyik, vagy indul hamarosan olyan hatóanyag megtalálására, mely direct módon hatásos  lehet a fibrotikus szövet kialakulásának megakadályozására.

Cimkék:
  Izomdisztrófia (általános)
  Izomdisztrófia - Disztrófia myotonica (MMD)
  Izomdisztrófia - Duchenne (DMD)
  Izomdisztrófia - Facioscapulohumeralis (FSH/FSHD)
 
Várjuk jelentkezését
 
© Magyar Izomdisztrófia Társaság, 2009, minden jog fenntartva.