A Magyar Izomdisztrófia Társaság hivatalos honlapja.
Izomdisztrófiák kezelésére szolgáló terápiák – hol tartunk
Nem hivatalos fordítás I- rész Annals of Neurology Leung, D. G. and Wagner, K. R. (2013), Therapeutic advances in muscular dystrophy. Ann Neurol., 74: 404–411. doi: 10.1002/ana.23989
Utoljára frissítve: 2014. május 02.

Izomdisztrófiák kezelésére szolgáló terápiák – hol tartunk

Annals of Neurology

Leung, D. G. and Wagner, K. R. (2013), Therapeutic advances in muscular dystrophy. Ann Neurol., 74: 404–411. doi: 10.1002/ana.23989

Az izomdisztrófiák egy heterogén betegségcsoport, melyben a genetikai rendellenesség progresszív vázizom gyengüléssel és vesztéssel jár. Az elmúlt években tudásunk megsokszorozódott ezekről a rendellenességekről, és az alapkutatások eredményeit számos klinikai kísérletben tesztelik. A jelen tanulmány a három leggyakoribb  betegségre, a Duchenne féle izomdisztrófiára (DMD), a facioscapulohumerális izomdisztrófiára (FSHD) és a disztrófia myotonica-ra (MD) fókuszál.  Mindhárom betegség a genetikai rendellenesség más más típusához tartozik (monogenikus, epigenikus  és ismétlődés terjeszkedés rendellenesség) és a terápiás megközelítések a különböző és komplex molekuláris mechanizmusokat célozzák.

Részben heterogenitásuk miatt  a hatékony terápia kifejlesztése számos kihívást jelent a kutatók számára. A betegségeket több, mint 30 egyedi gén hibája okozza-.Hagyományosan az izomdisztrófiákat a klinikai megjelenésük alapján határozzák meg: az izomgyengülés helye és mértéke, az öröklődés módja, a megjelenés és lefolyás ideje és menete és az érintett nem vázizom jellegzetességek. A betegek genotipizálása azonban megdöntötte ezt a meghatározást, mivel kiderült, hogy a phenotípus spektrum jóval szélesebb, mint korábban feltételezték. Hasonló, vagy azonos mutációk ugyanabban a génben egészen eltérő phenotípussal járnak még azonos családon belül is. Ezzel ellentétben, növekvő számban találhatók olyan elkülönült gének, melyek hibái ugyanolyan phenotípussal járnak, ilyen pl a klasszikus limb-girdle típusú izomgyengeség  minta  Ezek a felfedezések a genetikai myopátiák újfajta, a molekuláris deficit alapján történő besorolását sürgetik  (pl dystroglycanopathies, dysferlinopathies, laminopathies, ion channelopathies) a klinikai jellegzetességek mellett.  Ez az újfajta megközelítés segítségünkre lehet a betegségek lefolyását módosító terápiák kifejlesztésében és annak megtalálásában is, hogy az azonos genetikai mechanizmussal járó nem izombetegségek kutatásaiból mi lehet hasznos az izomdisztrófiákra is.
 
DMD

A DMD, és enyhébb formája, a Becker féle izomdisztrófia alapjában a  működőképes dystrophin fehérje hiányából fakad.  Az 1980-as évek közepe (a betegség első leírása)  óta jelentős előrehaladás történt a dystrophin fehérje funkciójának és hiánya biokémia következményeinek  megértésében. Dystrophin nemcsak strukturálisan szükséges az izom cytoskeletonjának az extracelluláris mátrixhoz való kötésében, de prominens szerepei közé tartozik az is, hogy résztvesz a sejt szignálban és szabályozza az izomválaszt az oxidative stresszre. A dystrophin hiány gátolja az izmok azon képességét, hogy alkalmazkodjanak az izomösszehúzódásokhoz. Az izom degenerációja és gyulladása olyan sejtszintű környezetet teremt, melyben az adipocyták és fibroblasztok  elszaporodnak és gátolják az izom precursor sejtek regenerációs képességét. Számos terápiás megközelítés, mint dystrophintermelés serkentése, izomnövekedés indukálása, izompótlás, izom degenerációs folyamat lassítása stb kutatása klinikai ill. preklinikai státuszban van.

FSHD

Az elmúlt néhány év vízválasztó volt az FSHD megértésében. Bár az már régóta tudott, hogy a D4Z4 makrosatellita repeat array rövidülése a 4-es kromoszómán  kapcsolatban van az FSHD-val, de azt csak nem régóta kezdjük megérteni, hogy mindez hogyan is vezet el a betegséghez.  Az már nyilvánvaló, hogy a betegség mechanizmusa komplex, genetikai és epigenetikai események konvergenciáján alapul. A D4Z4 array rövidülése kapcsolatban van ezen régió alulmetiláltságával és kromatin relaxáltságával, ami egy olyan gén, a DUX4 gén átíródását eredményezi, amely normal esetben a korai fejlődést követően nyugalmi állapotban van.A DUX4 m RNS-e gyorsan lebomlik, hacsak nem kerül sor az átíródásra egy bizonyos haplotípus esetében, amely tartalmaz egy polyadenilációs szignált. Teljes hosszúságú DUX4 fehérje kifejeződés az in vitro myocitákban 1 esetben fordul elő 1000-ből, és egy csíragén átíródását és endogen retrotransposon-t  indukál, amely normal esetben nincs jelen a felnőtt vázizomban. Még nem teljesen világos, hogy a DUX 4 milyen funkciója vezet el a betegséghez. Teljes hosszúságú DUX4RNS-t nem mindig lehet kimutatni az FSHD betegek izomsejtjeiben, ellenben  egészséges, hosszú D4Z4 régióval rendelkező emberekben is néha kimutatható ez az RNS. Mindez affelé mutat, hogy még egy másik ok is szükséges a betegség megjelenéséhez. A legújabb felfedezések azt mutatják, hogy normal hosszúságú D4Z4 régió mellett az SMCHD1 gén mutációja  alulmetiláltságot okoz és olyan betegséghez vezet, mint az FSHD (FSHD2). Ez a felfedezés is azt a nézetet erősíti, hogy legalább két factor szükséges a betegség kifejlődéséhez, ami a genetikai és epigenetikai aspektusok további vizsgálatának fontosságára mutat rá.
 
Myotonic Dystrophy

A mycrosatellita repeat (ismétlődés)  terjeszkedés  rendellenesség felfedezése további bizonyítékot nyújt arra, hogy a nem kódoló DNS-nek és RNS-nek  fontos szerepe van az izom és más szövetekben. A dystrophia myotonika (MD)  multiszisztémás klinikai megjelenéséhez az ismétlődő kódoló szakaszok több sejtszintű utat érintő széleskörű  hatása  tartozik. Két típust különböztetünk meg, az 1-es MD a tri (3) nucleotide ismétlődés terjeszkedéséhez (19-es kromoszóma DMPK gén) , míg a 2-es MD a 4 nucleotid terjeszkedéséhez (3-as kromoszóma ZNF9 gén) köthető. Ezek a mutációk zavarják az RNS megkötő fehérjéket, emelkedett  CUGBP1 szintet és csökkenő MBNL fehérje szintet okozva. Ezek eredményeként több gén rosszul működik (sliceopathy), köztük a CICN1 gén, amely az izomklorid 1-es csatornát kódolja (ez vezet a myotóniához), valamint az insulin receptor (ez insulin rezisztenciához vezet) és a TNNT2 gén, amely a troponin T 2 fehérjét kódolja (valószínűleg a szív patológiájában játszik szerepet). Az ismétlődésszám kiterjedése módosítja  a  DMPK and ZNF9 gének működését is, ezen keresztül a szomszédos gének kifejeződésének szabályozását, valamint az ismétlődésekkel kapcsolatos nem ATG transzlációt is. A legújabb kutatások megvilágították az ismétlődés kiterjedések központi idegrendszerre  gyakorolt hatását is, mely MD-ben kognitiv diszfunkcióhoz és alvási rendellenességhez vezet.

Cimkék:
  Izomdisztrófia - Disztrófia myotonica (MMD)
  Izomdisztrófia - Duchenne (DMD)
  Izomdisztrófia - Facioscapulohumeralis (FSH/FSHD)
 
Várjuk jelentkezését
 
© Magyar Izomdisztrófia Társaság, 2009, minden jog fenntartva.