A Magyar Izomdisztrófia Társaság hivatalos honlapja.
FSHD - újabb elemek a betegség megértésében
Az érdekes cikket, melyet nem hivatalos, kivonatos fordításban, részleteiben közlünk, a ploshttp://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0035532 oldalon találtuk.
Utoljára frissítve: 2012. június 10.

Az FSHD-t okozó hibás D4Z4 szakasz  asszimetrikus kétrirányú átíródása szabályozza a DUX4 fehérje termelodését

Az FSHD dominánsan öröklodo progresszív miopátia, melyet a DUX4 gén aberránsan termelodo  átíródási faktorával kapcsolnak össze. A DUX4 gén kifejezodése a D4Z4 szakasz egy nyitott kromatin alakzatán és a 4-es kromoszóma egy speciális haplotípusán múlik. Még akkor is, ha ezek a feltételek fennállnak, a  fehérje csak az izomsejtek egy részében detektálható, ami arra utal, hogy a hibás DUX4 fehérje termelodését más is befolyásolja. A kutatók azt találták, hogy a D4Z4 szakasz két promotert tartalmaz, melyek az értelmes és értelmetlen átíródást indítják a szakaszon belül, és FSHD esetében az értelmetlen átíródás dominál. 
A DUX4 gén a 4-es és 10-es kromoszóma D4Z4 szakaszán lévo hasonló, de nem azonos ismétlodo egységek  része, melyek max 200-as nagyságrendben találhatók.  A DUX4 gén elcsendesítéséhez, amihez a heterokromatin rendezodés szükséges, minimum 10 egységnek kell  a  4-es kromoszóma ezen szakaszán lennie. Amennyiben az egységek száma 10-nél kevesebb, a szakasz eukromatinná rendezodik, amely a 4-es kromoszóma specifikus polimorfizmusával együtt a DUX4 átíródásához és komplett fehérje szintézishez vezet. Ez a fehérje mérgezo a különbözo sejtekre és szövetekre , ideértve a vázizomzatot, és ez okozza az izomdisztrófiát.  A D4Z4 szakasz más gének muködésére is kihat.
A jelen tanulmány abban különbözik az eddigiektol, hogy a D4Z4 szakasz egyes részeit is külön vizsgálja, és arra fókuszál, hogy az eukromatin formáció és a megengedo haplotípus sem elegendo önmagában ahhoz, hogy funkcionális DUX 4 fehérje termelodjön., mivel  a teljes hosszúságú fehérje is csak a myotubok nucleuszának egy részére korlátozódik. A DUX4 kifejezodésének sporadikus voltát szabályozó mechanizmusok fontosak a betegség megértésében és kezelésének irányában. A betegekben asszimetrikus izomgyengeség látható annak ellenére, hogy ugyanolyan állapotú genetikai  szakasz található  teljesen ép izmokban és közvetlen mellettük beteg izomszövetben. A betegség tüneteinek széles spektruma is arra utal, hogy más epigenetikai faktorok is közrejátszanak a betegség patogenezisében. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy D4Z4 szakasza kromatin struktúrája  és a DUX4 átíródási szabályozása lesz az FSHD patogenezise megértésének központi témája.
A jelen kutatás arra irányult, hogy megvizsgálja, mely D4Z4 elemek vesznek részt a kétirányú átíródás kezdeményezésében.  Fluoreszkáló eszközzel sikerült detektálni és számszerusíteni ezeket az elemeket. “Azt találtuk, hogy az értelmetlen (antisense) irányú áríródás a sejt típusától függetlenül minden D4Z4 promoter jellegzetessége, azonban a myoblastok és myotubok sporadikusan képesek az értelmes átíródást megtartani a sejtek bizonyos százalékában. Ezen kívül sikerült megtalálnunk azokat az átírásban résztvevo elemeket, melyek az értelmes és értelmetlen átíródás egyensúlyát módosítják”


A patogenetikus D4Z4 régió vége az, amely kizárólagosan antisense átíródást indít el. Ez a telomerikus részegység nem tartalmazza azt az indító site-ot, amely a értelmes átíródást indukálja. 
A DUX4 protein termelodéséhez nyitott kromatin formáció és egy specifikus haplotípus szükséges. Amikor az egységek száma 10-nél kevesebb, akkor a D4Z4 szakaszon a becsomagolt heterokromatin helyett nyitott kromatin struktúra keletkezik.  Maga a szakasz hossza az, ami a heterokromatin egyesülést indukálja. Eredményeink azt mutatják, hogy a DUX4 termelodésének lényeges eleme az átíródási irány, és az embrionális és szomatikus sejtek különbözo módokon képesek befolyásolni az átíródás irányát.
A DUX4 termelodésének korlátozása mellett az ellentétes promoterek kiegészíto értelmes és értelmetlen RNS-t is termeltetnek. Ezek az RNS-ek szabályozó szerepet tölthetnek be és befolyásolhatják az átíródás mértékét, indukálását, vagy a kromatin struktúrát a D4Z4 régióban. A jelenlegi FSHD patogenezis model alapul veszi a D4Z4 régio heterokromatin vesztését és a specifikus haplotípust a betegség megjelenéséhez, de ezek még nem elegendoek a DUX4 termelodéséhez. A tanulmány azt mutatja, hogy minden egyes D4Z4 egység átíródási iránya szintén hozzájárul a kóros DUX4 termelodéséhez, vagy csendesüléséhez.

 Az átíródási irány befolyásolása gyógyszeresen fontos új stratégiát jelenthet a betegség kezelésében.

Cimkék:
  Izomdisztrófia - Facioscapulohumeralis (FSH/FSHD)
 
Várjuk jelentkezését
 
© Magyar Izomdisztrófia Társaság, 2009, minden jog fenntartva.